近日，广东医科大学徐广贤教授/蒋丹博士团队在国际转化医学期刊《Journal of Translational Medicine》（JCR Q1 TOP，IF=9.7）发表研究成果。将TCR模拟（TCRm）CAR靶向技术与自分泌抗PD-1纳米抗体技术整合于同一CAR-T细胞平台，实现“精准识别+局部免疫逆转”双功能协同，为实体瘤CAR-T治疗提供新思路。

实体瘤CAR-T治疗长期受制于两大障碍：肿瘤相关抗原表达不均一，CAR-T难以精准识别；微环境中PD-1/PD-L1通路持续激活，驱动CAR-T细胞耗竭。团队构建了靶向HLA-A*02:01限制性WT1表位的TCRm CAR（scFv源自ESK1抗体序列，WO2012/135854），经P2A自剪切肽连接前期筛选验证的高亲和力抗PD-1纳米抗体（KD=6.63 nM，IC50≈3.0 μg/mL），使CAR-T在识别肿瘤的同时自主分泌纳米抗体，于肿瘤局部实现持久的PD-1阻断，无需系统性给药。体外研究显示，WT1-CAR-Nb T细胞在抗原特异性杀伤、脱颗粒及IFN-γ、TNF-α分泌上均优于传统WT1-CAR T细胞，并能在72小时内持续分泌功能性纳米抗体；在慢性抗原刺激诱导的耗竭模型中，其耗竭标志物表达下调，中央记忆性T细胞比例维持，增殖优势持续。在卵巢癌异种移植小鼠模型中，该细胞显著抑制肿瘤生长、延长生存期，肿瘤组织T细胞浸润增强，外周血CAR⁺T细胞持久存续；治疗期间小鼠体重、体温稳定，主要脏器未见明显病理损伤。

广东医科大学医学技术学院硕士研究生何婉钧与崔愷为该论文的共同第一作者，徐广贤教授与蒋丹博士为共同通讯作者。研究工作依托广东医科大学医学技术学院、附属东莞第一医院、广东省医学免疫与分子诊断重点实验室、东莞市分子免疫与细胞治疗重点实验室等科研平台开展。该研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515140148）、广东医科大学东莞第一附属医院高层次人才科研资助计划（GCC2023004）、广东医科大学临床与基础科技创新专项（GDMULCJC2024098）、广东医科大学本科生创新创业教育基地项目（JDXM2024070F）及广东医科大学2026年高层次人才科研启动基金（4SG26149G）等项目的大力支持。

初稿：蒋丹

初审：徐广贤

终审：皮江

审发：张华