近日，广东医科大学医学技术学院/附属东莞第一医院徐军发/邵义明/丛延广教授团队在《Journal of Nanobiotechnology》（中国科学院1区Top期刊，IF=15）发表题为“Mycobacterium tuberculosis-induced PCBP1 degradation drives macrophage ferroptosis to promote infection: a lungmacrophage-targeted RNAa nanotherapy”的重要研究成果。研究发现多聚胞嘧啶结合蛋白1（PCBP1）是调控结核病中巨噬细胞铁死亡的关键免疫代谢检查点，靶向PCBP1的RNAa纳米疗法为结核病宿主导向治疗提供了新途径。
结核病由结核分枝杆菌（Mtb）引起，全球防控形势严峻，传统化疗耐药问题突出。Mtb可在巨噬细胞内长期存活并诱导其死亡而播散，近年来，证实结核菌诱导巨噬细胞死亡与铁死亡密切相关，但上游调控机制长期未明。团队以此为切入点深入探究，取得重要突破。研究发现，Mtb感染特异性上调E3泛素连接酶Trim21，靶向降解巨噬细胞内维持铁稳态的关键蛋白PCBP1。PCBP1通过稳定谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、抑制环氧合酶-2（COX-2）、降解血红素加氧酶-1（HO-1）三重机制保护巨噬细胞；PCBP1被降解后，Fe2+过载、脂质过氧化爆发，触发铁死亡，Mtb从破裂细胞中释放、播散，实现免疫逃逸。团队构建了甘露糖修饰脂质纳米颗粒（MLNPs）递送系统，装载靶向PCBP1启动子的小激活RNA（saRNA），实现肺-巨噬细胞双重靶向递送。小鼠模型证实该纳米治疗可显著恢复PCBP1表达，降低细菌负荷，且无显著毒性。该研究阐明Trim21-PCBP1轴是Mtb触发铁死亡的关键通路，RNAa纳米疗法以修复宿主防御为核心，从根源规避耐药问题，具有良好的临床转化前景。
博士研究生黄焕绍为本文的第一作者，徐军发教授、邵义明教授、丛延广教授为本文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（批准号：82270013）、广东省基础与应用基础研究基金（批准号：2022A1515010525）、广东省高校创新团队项目（批准号：2022KCXTD010）的大力支持。
PCBP1-铁死亡轴介导结核免疫逃逸及靶向干预机制图
撰稿：陈澜、黄焕绍
初审：周健
复审：皮江
审发：张华
