近期，广东医科大学医学技术学院徐广贤教授团队在国际学术期刊Pharmacological Research（IF=12.2分，Q1区）上发表了题为《Overexpression of HIF-1α via small activating RNA enhances CAR-T cell function in hypoxic microenvironments》的论文。该论文第一作者为广东医科大学与宁夏大学联合培养的2021级博士研究生黄娜。论文通讯作者为广东省医学免疫与分子诊断重点实验室、广东医科大学医学技术学院、广东医科大学附属东莞第一医院和东莞市分子免疫与细胞治疗实验室徐广贤教授，蒋丹博士和Iqra Ajmal博士。

CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的重要突破，已在血液系统恶性肿瘤治疗中取得显著成功。然而，其在实体瘤中的疗效仍受到肿瘤缺氧微环境的严重制约。其中，缺氧微环境不仅抑制CAR-T细胞浸润和持续增殖，还会诱导细胞功能耗竭，成为限制CAR-T治疗实体瘤的重要障碍。低氧诱导因子1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α，HIF-1α）是细胞适应缺氧环境的核心转录调控因子，在调节葡萄糖代谢、能量供应及细胞存活等过程中发挥关键作用。

徐广贤教授团队提出通过增强CAR-T细胞内源性HIF-1α表达，提高CAR-T细胞在缺氧肿瘤微环境中的适应能力和抗肿瘤活性。研究创新性地构建了一种非病毒CAR-T细胞制备平台，利用piggyBac转座子系统实现CAR构建与递送，并结合小激活RNA（small activating RNA，saRNA）技术激活内源性HIF1A基因表达，成功获得HIF1A^OE-CAR-T细胞。研究发现，该细胞在缺氧条件下表现出更强的肿瘤杀伤能力、浸润能力和持续效应功能，并通过促进糖酵解代谢和维持线粒体稳态增强对低氧环境的适应性。在荷瘤小鼠模型中，HIF1A^OE-CAR-T细胞联合抗CTLA4纳米抗体治疗显著抑制肿瘤生长并增强T细胞浸润，展现出良好的安全性和协同抗肿瘤效果。该研究首次将saRNA介导的内源性HIF-1α激活策略应用于CAR-T细胞代谢重编程，为突破实体瘤CAR-T治疗面临的肿瘤微环境屏障提供了新的理论依据和技术路径，也为下一代代谢增强型CAR-T细胞的开发提供了重要参考。

图注：RNA激活介导的内源性HIF-1α上调增强CAR-T对缺氧TMEs的适应性

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515140148，2024A151110144），广东医科大学第一附属东莞医院高层次人才科研资助项目（GCC2023004）的支持。

供稿：蒋丹

初审：徐广贤

复审：皮江

审发：张华